為了解決這個問題，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員使用最先進的實驗和計算工具來準確展示酶如何與膜相互作用并提取其特定底物。

這些發(fā)現(xiàn)于2022 年1 月3 日發(fā)表在在線期刊《美國國家科學院院刊》 上。

Lp-PLA2 作用于血液中的脂蛋白，包括低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等常見形式。這些脂蛋白顆粒由圍繞著脂肪和膽固醇酯液滴的球形磷脂層組成。隨著時間的推移，磷脂外層被氧化，吸引自由基并進一步氧化，導致斑塊積聚和心血管疾病。

Lp-PLA2 從脂蛋白膜中提取這些氧化磷脂并釋放其脂肪酸以供進一步代謝。準確理解這一過程的工作原理為治療心血管疾病創(chuàng)造了新的機會。

加州大學圣地亞哥分校藥理學、化學和生物化學杰出教授Edward A. Dennis 博士說：“我很高興我們能夠比以往更深入地了解這種酶的工作原理?！贬t(yī)學博士，該研究的資深作者。質(zhì)量組學和計算分子動力學模擬的最新進展為我們提供了一幅勝過千言萬語的圖景。我們現(xiàn)在有一個簡短的視頻，展示了這種酶如何在原子水平上發(fā)揮作用，這應該可以幫助我們找到答案。找到激活或停用這種酶的方法，因為它對健康至關(guān)重要。”

這種先進的方法揭示了一個特定的肽區(qū)域，該區(qū)域由兩個通過環(huán)連接的螺旋組成，作為酶活性位點的“門戶”。正常情況下，這個“門”處于“關(guān)閉”狀態(tài)，但當Lp-PLA2與磷脂膜結(jié)合時，它會發(fā)生異生素構(gòu)象變化，打開“門”并增加活性位點的體積。

由第一作者Varnavas D. Mouchlis 博士領(lǐng)導的Dennis 團隊還表明，Lp-PLA2 對哪種氧化磷脂底物具有最大的“親和力”。他們進一步鑒定了一個與已知藥物抑制劑的結(jié)合口袋不同的結(jié)合口袋，這可能成為未來治療藥物的新靶點。

這項研究是丹尼斯實驗室為建立磷脂酶功能統(tǒng)一理論所做的一系列努力中的最新研究。該研究小組此前提出了這種膜促進的PLA2 酶的異生調(diào)節(jié)概念，但此前僅研究了在磷脂雙層上發(fā)揮作用的酶（如在細胞和細胞內(nèi)細胞器上看到的）。這項研究表明，類似的機制可用于促進磷脂酶對磷脂單層（例如脂蛋白）的作用。

Dennis 說：“PLA2 酶在炎癥、消化、大腦健康等方面具有多種重要功能，因此令人驚訝的是，這么多類別的酶表現(xiàn)出相似的作用策略?！?“我們對這個酶超家族的研究已經(jīng)近50 年了，所以最終能夠完全了解它們的工作原理真是令人滿足，整個領(lǐng)域正在不斷進步?！?