當(dāng)干細(xì)胞分裂時(shí)，它們具有自我更新（即自我復(fù)制）或發(fā)育成特定譜系的非凡潛力。這項(xiàng)研究由加州大學(xué)河濱分校的生物化學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，加深了對(duì)干細(xì)胞如何在每次分裂時(shí)保持獨(dú)特的譜系身份的理解。

由生物化學(xué)系助理教授Sihem Cheloufi 和Jernej Murn 領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，一種稱為染色質(zhì)組裝因子-1 (CAF-1) 的蛋白質(zhì)復(fù)合物如何控制基因組組織以維持譜系保真度。該報(bào)告將于當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月29日在《Nature Communications》上發(fā)布。

細(xì)胞每次分裂時(shí)，都必須創(chuàng)建其基因組的副本，不僅僅是DNA 序列，還包括DNA 與蛋白質(zhì)一起包裝到染色質(zhì)中的方式。染色質(zhì)被組織成基因組位點(diǎn)，這些位點(diǎn)要么開(kāi)放且易于訪問(wèn)，要么更密集且不易訪問(wèn)。

“不同細(xì)胞的身份在很大程度上依賴于更開(kāi)放的基因組位點(diǎn)，因?yàn)橹挥形挥谶@些區(qū)域的基因才有可能表達(dá)并轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)，”Cheloufi 說(shuō)。

此外，她補(bǔ)充說(shuō)，為了在細(xì)胞分裂過(guò)程中保持細(xì)胞的身份，開(kāi)放和封閉染色質(zhì)的位置或“染色質(zhì)組織”必須忠實(shí)地轉(zhuǎn)移到基因組的新副本中，這項(xiàng)任務(wù)主要委托給CAF-1。

Cheloufi 表示：“為了幫助CAF-1 在細(xì)胞分裂過(guò)程中確保正確的染色質(zhì)組織，大量轉(zhuǎn)錄因子以DNA 序列特異性方式被吸引到開(kāi)放區(qū)域，作為書(shū)簽并招募轉(zhuǎn)錄機(jī)制來(lái)糾正線粒體中的特定基因?！闭f(shuō)。從而保證它們的表達(dá)。我們想知道在細(xì)胞分裂過(guò)程中維持細(xì)胞特異性染色質(zhì)組織需要多大程度的CAF-1?！?

研究人員使用未成熟的血細(xì)胞作為模型，它可以自我更新或變成中性粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞是不可分裂的細(xì)胞，是我們身體抵御病原體的第一道防線。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)CAF-1不僅對(duì)于維持這些未成熟血細(xì)胞的自我更新至關(guān)重要，而且對(duì)于維持其譜系特征也至關(guān)重要。即使CAF-1 水平適度降低也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞忘記其身份并采取混合譜系階段。

Cheloufi 說(shuō)：“缺乏CAF-1 的中性粒細(xì)胞變得更具可塑性，可以共同表達(dá)來(lái)自不同譜系的基因，包括紅細(xì)胞和血小板的基因?！?“從發(fā)育生物學(xué)的角度來(lái)看，這非常有趣?！?

在分子水平上，研究小組發(fā)現(xiàn)CAF-1 經(jīng)常使特定的基因組位點(diǎn)壓縮，使特定的轉(zhuǎn)錄因子（尤其是一種稱為ELF1 的轉(zhuǎn)錄因子）無(wú)法接近。

Murn 說(shuō)：“通過(guò)觀察染色質(zhì)組織，我們發(fā)現(xiàn)有大量基因組位點(diǎn)異常開(kāi)放，并被ELF1 吸引，以響應(yīng)CAF-1 的丟失?！?“我們的研究進(jìn)一步指出ELF1 在決定幾種血細(xì)胞譜系的命運(yùn)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用?！?”

加州大學(xué)河濱分校的研究人員使用來(lái)自小鼠骨髓的未成熟血細(xì)胞，并將其改造為在組織培養(yǎng)物中生長(zhǎng)。他們與辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的血液學(xué)專家、該研究的共同通訊作者安德魯·沃爾克(Andrew Volk)合作，使用小鼠模型并在體內(nèi)驗(yàn)證了他們的發(fā)現(xiàn)。

接下來(lái)，Cheloufi 和她的同事希望了解CAF-1 如何在特定位點(diǎn)保留染色質(zhì)狀態(tài)，以及這個(gè)過(guò)程在不同的細(xì)胞類(lèi)型中是否有不同的作用。

“就像一座城市一樣，基因組有它的景觀，有特定的地標(biāo)。了解CAF-1 和其他分子如何精確地維持基因組的‘天際線’將會(huì)很有趣。解決這個(gè)問(wèn)題還可以幫助我們了解如何預(yù)測(cè)方式鑒于CAF-1 在DNA 復(fù)制過(guò)程中包裝基因組中的基本作用，我們預(yù)計(jì)這原則上適用于許多組織中的所有分裂細(xì)胞，例如腸道、皮膚、骨髓甚至大腦。細(xì)胞，”切洛菲說(shuō)。