關(guān)鍵原因是我們不知道癌細(xì)胞如何突破組織屏障。由于癌癥轉(zhuǎn)移基本上是不可預(yù)測(cè)的，而且轉(zhuǎn)移發(fā)生在身體深處，幾乎超出了現(xiàn)有技術(shù)觀察和追蹤的水平。杜克大學(xué)生物學(xué)教授大衛(wèi)舍伍德說(shuō)：“這似乎有點(diǎn)諷刺，它是最致命的癌癥，也是人們最不了解的癌癥?！?

但根據(jù)一項(xiàng)《發(fā)育細(xì)胞》的新研究，他和同事找到了突破研究障礙的幫手：蠕蟲(chóng)。研究中使用的線蟲(chóng)在發(fā)育過(guò)程中經(jīng)歷了一個(gè)特殊時(shí)期，其生殖道的形成依賴于稱為錨細(xì)胞的特殊細(xì)胞。這些細(xì)胞需要突破致密的組織層，然后才能建立提供交配和產(chǎn)卵的通道。

這與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)的情況非常相似。當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，也會(huì)在細(xì)胞表面形成肉芽狀的突起。這些突起會(huì)不斷擠壓組織屏障，最終形成細(xì)胞通過(guò)的通道，然后開(kāi)始轉(zhuǎn)移。這里有一個(gè)非常關(guān)鍵的問(wèn)題，是什么提供了他們的“突破”行為？如果有辦法抑制這種行為，那么癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移計(jì)劃就可以提前終止。

研究人員使用特殊顯微鏡對(duì)線蟲(chóng)細(xì)胞進(jìn)行延時(shí)追蹤，重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞從側(cè)面組織中擠出時(shí)發(fā)生的情況。由于“突破”行為對(duì)于細(xì)胞來(lái)說(shuō)是一個(gè)非常消耗能量的項(xiàng)目，研究人員考慮跟蹤細(xì)胞ATP水平的變化。

這些線蟲(chóng)的細(xì)胞經(jīng)過(guò)專門(mén)的基因工程改造，可以表達(dá)監(jiān)測(cè)ATP 水平的傳感器。當(dāng)ATP分子較多時(shí)，它們會(huì)發(fā)出熒光，可以在顯微鏡下觀察到。結(jié)果，當(dāng)細(xì)胞開(kāi)始突破組織屏障時(shí)，突破的前端會(huì)發(fā)出極其明亮的熒光，研究指出這里似乎發(fā)生了ATP的爆炸性涌出。

在神經(jīng)生長(zhǎng)因子（netrin）信號(hào)的引導(dǎo)下，大量的線粒體會(huì)向細(xì)胞突破點(diǎn)聚集，這些線粒體產(chǎn)生無(wú)數(shù)的ATP。為了阻止這種突破性的行為，研究人員設(shè)法篩選了8,300 個(gè)線蟲(chóng)基因。他們開(kāi)始一一阻斷基因的表達(dá)，然后觀察細(xì)胞的突破行為。

經(jīng)過(guò)一次又一次的測(cè)試，當(dāng)研究人員干擾fgt-1和fgt-2基因時(shí)，出現(xiàn)了問(wèn)題。細(xì)胞不再能夠執(zhí)行突破性行為。具體來(lái)說(shuō)，這兩個(gè)基因編碼的FGT-1和FGT-2蛋白是一種門(mén)蛋白，聚集在細(xì)胞邊界并調(diào)節(jié)葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

當(dāng)細(xì)胞突破時(shí)，大量的葡萄糖會(huì)流入細(xì)胞內(nèi)，為線粒體提供生產(chǎn)ATP的原料。當(dāng)fgt-1和fgt-2基因失活時(shí)，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和ATP水平下降，細(xì)胞制造突起的能力也大大減弱。至少1/3 的細(xì)胞完全停止突破。

“隨著葡萄糖的流失，細(xì)胞穿過(guò)組織的計(jì)劃將被破壞，”舍伍德教授說(shuō)。這也表明，當(dāng)癌癥轉(zhuǎn)移時(shí)，也可能存在同樣的弱點(diǎn)。他們推測(cè)，阻止ATP 的爆炸性產(chǎn)生可能會(huì)阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。這也是他們下一步計(jì)劃探索的研究方向。

參考：

[1] 從一條微小的蠕蟲(chóng)身上，我們獲得了關(guān)于轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞如何促進(jìn)其致命擴(kuò)散的新線索。 2022 年3 月23 日檢索自https://medicalxpress.com/news/2022-03-tiny-worm-clues-metastatic-cancer.html

[2] Aastha Garde 等人，局部葡萄糖輸入、糖酵解加工和線粒體產(chǎn)生集中的ATP 爆發(fā)，為基底膜入侵提供動(dòng)力，發(fā)育細(xì)胞(2022)。 DOI：10.1016/j.devcel.2022.02.019

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