1928年，青霉素出現(xiàn)在弗萊明先生的培養(yǎng)皿上，在金黃色葡萄球菌最初生長的培養(yǎng)基中留下了一個(gè)空白的圓圈，為人類使用抗生素對(duì)抗細(xì)菌打開了大門。

為了解開青霉素的殺菌機(jī)制之謎，科學(xué)家們在顯微鏡下觀察了青霉素對(duì)細(xì)菌的殺滅作用。

結(jié)果，我看到了令人驚訝的一幕。

細(xì)菌紛紛涌現(xiàn)，轟隆??！砰！砰！地面爆炸了……

左：持續(xù)破裂的細(xì)菌右：正常生長的細(xì)菌

青霉素是如何引爆細(xì)菌的？

隨后，經(jīng)過近30年的探索，許多科學(xué)家認(rèn)為，這主要是因?yàn)榍嗝顾刈鳛?內(nèi)酰胺類抗生素，可以與細(xì)胞壁合酶青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合，抑制細(xì)菌內(nèi)肽聚糖的交聯(lián)。細(xì)胞壁。 [1]，最終導(dǎo)致細(xì)胞壁變得越來越脆弱，細(xì)菌最終會(huì)像大豆吸收過多水分而破裂細(xì)胞壁一樣爆炸而死。

這種傳統(tǒng)的認(rèn)識(shí)在1970年被打破。

洛克菲勒大學(xué)的三位科學(xué)家用突破性的研究成果改變了上述觀點(diǎn)：青霉素使細(xì)菌爆炸，依賴于一種名為——自溶素的酶，該酶降解細(xì)胞壁肽聚糖[2]。

（來源：dpma.de）

一石激起千層浪。

隨后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)-內(nèi)酰胺抗生素引起的其他細(xì)菌爆炸依賴于自溶素。

在細(xì)菌生長過程中，自溶素參與許多關(guān)鍵的細(xì)胞過程，對(duì)細(xì)菌生長極其重要。遺憾的是，沒有人能夠解決如何精確調(diào)控自溶素等肽聚糖降解酶以及青霉素如何破壞這一過程的兩個(gè)問題。

哈佛醫(yī)學(xué)院大衛(wèi)·魯?shù)录{教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組終于解開了這個(gè)困擾學(xué)術(shù)界近50年的謎團(tuán)，發(fā)現(xiàn)了青霉素導(dǎo)致細(xì)菌爆炸的秘密。文章發(fā)表在著名期刊eLife[3]上。

如今，隨著耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)，魯?shù)录{教授的新發(fā)現(xiàn)對(duì)于新型抗生素的研發(fā)具有重要意義。

通訊作者Rudner 教授（來源：harvard.edu）

在揭曉魯?shù)录{教授團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)之前，有必要先向大家介紹一下細(xì)菌的生長繁殖過程以及已發(fā)現(xiàn)的青霉素的作用機(jī)制。

細(xì)菌細(xì)胞和人類細(xì)胞之間的主要區(qū)別之一是細(xì)菌有細(xì)胞壁，而人類細(xì)胞沒有。青霉素等-內(nèi)酰胺類抗生素正是基于這種差異，可以有效地攻擊細(xì)胞壁并殺死細(xì)菌，而不傷害人體細(xì)胞。

我們都知道，根據(jù)細(xì)菌細(xì)胞壁的組成，通過染色可將細(xì)菌分為革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，其中革蘭氏陽性菌的細(xì)胞壁含有肽聚糖。

肽聚糖就像盔甲一樣，保護(hù)細(xì)菌柔軟的原生質(zhì)體，防止它們因過度吸水而破裂。此前的研究認(rèn)為青霉素的作用靶點(diǎn)是肽聚糖合酶PBP。青霉素抑制PBP 活性，導(dǎo)致細(xì)胞壁變得脆弱，最終破裂并死亡。這也與科學(xué)家在顯微鏡下觀察到的結(jié)果一致。

細(xì)胞壁肽聚糖連接示意圖，綠色為PBP

然而，洛克菲勒大學(xué)的三名科學(xué)家在1970年發(fā)現(xiàn)，抑制肺炎鏈球菌的自溶系統(tǒng)可以使這些細(xì)菌對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性。

抑制一個(gè)與青霉素作用機(jī)制無關(guān)的途徑，怎么能讓原本對(duì)青霉素敏感的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性呢？

答案原來是，青霉素的抗菌機(jī)制依賴于肽聚糖的降解機(jī)制，抑制肽聚糖的合成實(shí)際上不足以引起細(xì)菌爆炸。

那么青霉素是如何調(diào)節(jié)細(xì)菌肽聚糖的降解的呢？魯?shù)录{教授的團(tuán)隊(duì)解開了這個(gè)謎團(tuán)。

我們都知道，細(xì)菌在分裂時(shí)會(huì)生長并直接分裂成兩半。這些生命活動(dòng)需要細(xì)胞壁分裂或暴露一些小間隙[4, 5]。

那么，細(xì)菌是如何在固體細(xì)胞壁存在的情況下完成上述過程的呢？事實(shí)上，細(xì)菌很早就為自己準(zhǔn)備了能夠分解細(xì)胞壁的酶——肽聚糖水解酶（LytA），這就是自溶素較早引入的酶。

以肺炎鏈球菌為例，在細(xì)菌的生長繁殖過程中始終存在肽聚糖水解酶。即使在細(xì)菌快速繁殖的指數(shù)生長期，肽聚糖水解酶也保持相對(duì)穩(wěn)定的水平。

當(dāng)細(xì)菌生長達(dá)到穩(wěn)定階段時(shí)，少數(shù)細(xì)菌會(huì)爆發(fā)，類似于青霉素治療引起的情況。科學(xué)家稱這種現(xiàn)象為自溶。自溶的原因是肽聚糖水解酶LytA等自溶素失控。

那么肽聚糖水解酶這把雙刃劍是如何被細(xì)菌控制的呢？

起點(diǎn)蛋糕看完這個(gè)過程，只能評(píng)價(jià)一個(gè)字：巧妙！

事實(shí)證明，正常情況下，肽聚糖水解酶是通過一種叫做細(xì)胞膜磷壁酸（LTA）的物質(zhì)固定在細(xì)胞膜上的。由于細(xì)胞膜和細(xì)胞壁之間有一定的距離，肽聚糖水解酶和細(xì)胞壁是很好的。

然而，膜磷壁酸的形成是由一種稱為TacL 的酶控制的[7]。如果TacL沒有了，膜磷壁酸就無法形成，同時(shí)，另一種叫做細(xì)胞壁磷壁酸（WTA）的物質(zhì)就會(huì)大量合成。這種細(xì)胞壁磷壁酸還可以固定肽聚糖水解酶。這樣，肽聚糖水解酶就固定在細(xì)胞壁上，并開始降解細(xì)胞壁上的肽聚糖。

關(guān)于磷壁酸合成的那些事

寫到這里，恐怕你已經(jīng)猜到受青霉素影響的就是TacL了。

事實(shí)上，當(dāng)研究人員在肺炎鏈球菌的培養(yǎng)基中添加青霉素時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)TacL 的水平降低了。原來固定在細(xì)胞膜上的肽聚糖水解酶被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞壁上。肽聚糖被降解，細(xì)胞失去細(xì)胞壁的保護(hù)。大量的水分涌入細(xì)胞，細(xì)胞膜被淹沒。

最后，它爆炸了。

在研究人員的努力下，肽聚糖水解酶調(diào)節(jié)蛋白TacL的神秘面紗終于被揭開，并進(jìn)一步解釋了抗生素始祖青霉素是如何用來打擊犯罪、炸毀肺炎鏈球菌的。當(dāng)然，最重要的是它為消滅病原菌提供了新的靶點(diǎn)和治療思路。

抗生素與細(xì)菌的戰(zhàn)斗還沒有結(jié)束~