人類基因組的許多非編碼區(qū)已被證明在調(diào)節(jié)基因活性、根據(jù)需要增加或減少基因活性方面具有重要的功能。這給癌癥研究人員提出了新的挑戰(zhàn)：如果編碼區(qū)的突變導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生有缺陷的蛋白質(zhì)，那么非編碼區(qū)的突變會產(chǎn)生什么影響？基因組腹地（沒有基因）的突變?nèi)绾螌?dǎo)致癌癥？
鑒于非編碼區(qū)參與基因調(diào)控，研究人員自然地假設(shè)這些區(qū)域的突變可能會破壞基因功能，從而促進(jìn)癌癥。然而，多項(xiàng)研究表明事實(shí)并非如此，非編碼突變的生物學(xué)效應(yīng)仍然是個(gè)謎。
（資料圖）
丹娜—法伯癌癥研究所的研究人員在最近發(fā)表在期刊《自然-遺傳學(xué)》 上的一篇論文中提供了解釋。他們通過進(jìn)行相當(dāng)于局部思考的科學(xué)方法來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)：他們將研究限制在發(fā)生非編碼突變的特定DNA 序列上。他們發(fā)現(xiàn)，在絕大多數(shù)研究案例中，突變具有表觀遺傳效應(yīng)，改變了DNA 在特定區(qū)域的堆積緊密程度。這反過來又影響特定區(qū)域與DNA 其他部分或某些蛋白質(zhì)的結(jié)合程度，所有這些都可能改變癌癥相關(guān)基因的活性。
該研究首次證明了非編碼突變可能影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)的廣泛生物學(xué)機(jī)制。它還為治療鋪平了道路，通過阻斷該系統(tǒng)，可以減少高危人群患某些癌癥的機(jī)會。
哈佛醫(yī)學(xué)院助理教授亞歷山大·古塞夫博士說：“研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基因組中存在大量可能與癌癥有關(guān)的突變，我們的研究也揭示了這種生物學(xué)的一個(gè)重要部分。”他與達(dá)納法伯癌癥研究所、伊萊和艾迪絲·布羅德研究所以及布萊根婦女醫(yī)院的研究人員共同撰寫了這篇論文。
突變會改變表達(dá)嗎？
為了識別增加人患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的遺傳或種系突變，研究人員進(jìn)行了所謂的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。在這些研究中，研究人員收集了數(shù)萬或數(shù)十萬人的血液樣本，并掃描他們的基因組，以發(fā)現(xiàn)癌癥患者比未患癌癥的人更常見的突變或其他變化。
該測試已經(jīng)產(chǎn)生了數(shù)千個(gè)此類突變，但其中只有一小部分位于基因組的編碼部分，并且相對容易與癌癥相關(guān)。乳腺癌就是一個(gè)例子。古謝夫說：“已發(fā)現(xiàn)超過300 種與該疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的突變?！?“其中只有不到10% 實(shí)際上位于基因內(nèi)。其余的位于‘沙漠’地區(qū)，目前尚不清楚它們?nèi)绾斡绊懠膊★L(fēng)險(xiǎn)?！钡摹！?
為了嘗試建立這種聯(lián)系，研究人員收集了兩組數(shù)據(jù)：顯示特定類型癌癥突變的GWAS 數(shù)據(jù)；以及顯示特定類型癌癥突變的GWAS 數(shù)據(jù)。以及該癌癥類型的另一個(gè)基因組特征的數(shù)據(jù)，例如某些基因異常高水平的活性?；虍惓５?。通過在稱為共定位的過程中尋找這些數(shù)據(jù)集之間的重疊區(qū)域，研究人員可以確定突變是否對應(yīng)于這些基因活性的增加或減少。如果這種關(guān)系存在，將有助于解釋非編碼突變?nèi)绾螌?dǎo)致癌癥。
然而，盡管對此類研究進(jìn)行了大量投資，但節(jié)點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)此類對應(yīng)關(guān)系卻很少。古謝夫說：“GWAS 發(fā)現(xiàn)的大量突變根本沒有協(xié)同基因。” “在大多數(shù)情況下，與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的非編碼突變與公共數(shù)據(jù)集中記錄的基因表達(dá)（活動）的變化并不重疊?！?
隨著這條路線看起來越來越乏味，古謝夫和格里辛嘗試了另一種更基本的方法。他們并沒有從非編碼突變可能影響基因表達(dá)的前提出發(fā)，而是詢問如何改變自己的家庭環(huán)境——是否影響了附近的DNA。
“我們假設(shè)，如果你觀察這些突變對局部表觀遺傳學(xué)的影響- 具體來說，它們是否導(dǎo)致附近的DNA 纏繞得更緊或更松- 我們將能夠在基于表達(dá)的研究中檢測到不明顯的變化，”古謝夫說。
古謝夫說：“如果突變對疾病有影響，那么這種影響可能太微妙，無法在基因表達(dá)水平上捕獲，但可能不會太微妙，無法在突變所在的局部表觀遺傳水平上捕獲?！边@附近發(fā)生了什么事?！?
這就像之前的研究試圖了解加利福尼亞州的一場火災(zāi)如何影響科羅拉多州的天氣，而古謝夫和格里辛則想了解它對發(fā)生火災(zāi)的山坡產(chǎn)生了什么影響。
為此，他們進(jìn)行了不同類型的疊加研究。他們獲取了癌癥相關(guān)突變的GWAS 數(shù)據(jù)和七種常見癌癥的表觀遺傳變化數(shù)據(jù)，并研究了它們是否存在交叉以及在何處交叉。
結(jié)果與同位素研究的結(jié)果形成鮮明對比。 “我們發(fā)現(xiàn)，雖然大多數(shù)非編碼突變對基因表達(dá)沒有影響，但它們中的大多數(shù)確實(shí)對局部表觀遺傳調(diào)控有影響，”古謝夫說。 “我們現(xiàn)在對絕大多數(shù)癌癥風(fēng)險(xiǎn)突變?nèi)绾闻c癌癥潛在相關(guān)有一個(gè)基本的生物學(xué)解釋，這是一種以前未知的機(jī)制?！?
使用這種方法，研究人員創(chuàng)建了一個(gè)突變數(shù)據(jù)庫，現(xiàn)在可以通過已知的生物機(jī)制將其與癌癥風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來。該數(shù)據(jù)庫可以作為藥物研究的起點(diǎn)，通過針對這種機(jī)制，可以降低個(gè)體患某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。
“例如，如果我們知道某種轉(zhuǎn)錄因子（一種參與打開和關(guān)閉基因的蛋白質(zhì)）與這些癌癥相關(guān)突變之一結(jié)合，我們也許能夠開發(fā)出一種針對該因子的藥物，從而有可能降低風(fēng)險(xiǎn)出生缺陷，”古謝夫說。攜帶這種突變的人患癌癥的可能性。”
