一種罕見的疾病會(huì)導(dǎo)致人體加速衰老。患者在二三十歲就開始出現(xiàn)衰老癥狀，平均壽命只有55歲。科學(xué)家希望通過研究其致病基因和相關(guān)表觀遺傳學(xué)來了解衰老時(shí)鐘的工作原理，最終延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老過程。

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三十歲以上

長(zhǎng)島信明從20多歲起就感覺自己的身體在走下坡路。作為一名自衛(wèi)隊(duì)軍官，他在日本最北端的北海道駐扎了12年，在大雪中爬行、打滾。健康問題日益嚴(yán)重—— 25歲時(shí)，他患上了白內(nèi)障，28歲時(shí)，他的臀部出現(xiàn)疼痛，30歲時(shí)，他的腿部出現(xiàn)了皮膚問題。

33歲時(shí)，他被診斷出患有維爾納綜合癥。這種疾病會(huì)導(dǎo)致身體衰老過快，癥狀包括皺紋、體重減輕、頭發(fā)花白和禿頂。它還可能導(dǎo)致動(dòng)脈硬化、心力衰竭、糖尿病和癌癥。

我在東京以西約25 英里的千葉大學(xué)醫(yī)院病房的蒼白燈光下看到了長(zhǎng)島。一頂灰色的報(bào)童帽遮住了他長(zhǎng)滿雀斑的禿頭。他的眉毛稀疏成了幾縷。他戴著一副黑框眼鏡來矯正視力下降。當(dāng)他站起來在房間里慢慢走動(dòng)時(shí)，他因關(guān)節(jié)炎而佩戴的人工髖關(guān)節(jié)感到疼痛。這些疾病通常出現(xiàn)在80歲的年輕人身上，但長(zhǎng)島只有43歲。

他告訴我，自從確診以來，他一直進(jìn)出醫(yī)院。健康狀況惡化迫使他離開日本自衛(wèi)隊(duì)。為了治療衰老疾病，長(zhǎng)島已經(jīng)進(jìn)行了五六次手術(shù)，從腳趾到臀部再到眼睛。自首次確診以來，他體重減輕了15 公斤，甚至需要拐杖才能行走幾米。他在市政廳有一份臨時(shí)工作，身體可以的時(shí)候去辦公室，身體不行的時(shí)候就在家工作。

他記得自己被確診后在開車回家的路上哭了。他把自己的病情告訴了父母。他的母親因?yàn)闆]有生出一個(gè)更堅(jiān)強(qiáng)的他而感到內(nèi)疚，但他的父親告訴他，如果他能忍受這種疾病，他就會(huì)成為一個(gè)堅(jiān)強(qiáng)的人，也許科學(xué)家可以向他學(xué)習(xí)。獲得一些有益于他人的知識(shí)。

除了性染色體X 和Y 之外，我們還繼承了常染色體—— 體內(nèi)每個(gè)基因的兩個(gè)副本，一份來自母親，一份來自父親。沃納綜合征是一種常染色體隱性遺傳疾病，這意味著只有父母雙方都遺傳了WRN 基因突變，才會(huì)發(fā)生這種疾病。

對(duì)于長(zhǎng)島的父母來說，衰老是很正常的事情。他們每個(gè)人都有一個(gè)功能正常的WRN 基因，因此沒有表現(xiàn)出任何維爾納綜合征的癥狀。不幸的是，長(zhǎng)島繼承了兩個(gè)WRN突變基因。他的祖父母都還健在，預(yù)計(jì)活到90 歲，家里沒有人患有維爾納綜合癥。

維爾納綜合征直到1996 年才被發(fā)現(xiàn)，此后很少有病例被發(fā)現(xiàn)。截至2008年，全球僅記錄了1,487例病例，其中1,128例發(fā)生在日本。

華盛頓大學(xué)維爾納綜合癥國(guó)際登記處聯(lián)席主任喬治·馬丁認(rèn)為，如果這種疾病不是日本獨(dú)有的，那么全球?qū)嶋H病例數(shù)大約是目前記錄數(shù)字的七倍，他說，大多數(shù)病例世界各地不會(huì)引起任何醫(yī)生或登記處的注意。

他將日本病例數(shù)的不平衡歸因于兩個(gè)因素。首先，日本有很多山脈和島嶼，這會(huì)導(dǎo)致人與人之間的隔離。過去，生活在偏遠(yuǎn)地區(qū)的人們更有可能與基因相似的伴侶結(jié)婚生子。意大利撒丁島也出現(xiàn)了類似的效果，那里也有維爾納綜合征患者。其次，該病的癥狀令人驚訝，而且在日本發(fā)生的頻率比較高（全球每百萬人中有1人受影響，而日本每10萬人中有1人受影響），所以當(dāng)維爾納綜合癥出現(xiàn)時(shí)，日本的醫(yī)療系統(tǒng)比其他國(guó)家和地區(qū)能夠做出更準(zhǔn)確的診斷。

菅義偉

千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院共記錄臨床確診患者269人，其中116人尚在世。 （菅幸）就是其中之一，她只能坐在輪椅上行動(dòng)。她的肌肉如此虛弱，以至于她無法進(jìn)出浴缸，這使得她很難保持日本人每晚在蒸汽浴室中放松的習(xí)慣。她過去常常為自己和丈夫做早餐，但現(xiàn)在她每次站在爐子旁的時(shí)間不會(huì)超過一兩分鐘。她前一天晚上準(zhǔn)備了速溶味噌湯，以便她的丈夫在早上5:30 上班前可以吃到。

須賀身材瘦弱，戴著一頂黑色短假發(fā)，細(xì)細(xì)的手腕如玻璃般脆弱，聲音微弱而沙啞。她告訴我，一名家庭支持人員每周來她家三次，為她酸痛的腿包扎繃帶。她的背部和腿部疼痛難忍。疼得我想截肢。但事情也有好的一面。菅義偉現(xiàn)年64 歲，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過維爾納綜合癥患者55 歲的平均預(yù)期壽命。

目前，只有極少數(shù)維爾納綜合征患者在千葉醫(yī)院接受治療。最近他們成立了一個(gè)小組，互相鼓勵(lì)。 Suga說：一旦我們開始聊天，我就完全忘記了身體的疼痛。長(zhǎng)島說，交流會(huì)通常都會(huì)以同一個(gè)問題結(jié)束：我為什么會(huì)得這種??？

從WRN基因開始

組蛋白

如果你解開細(xì)胞中所有23 對(duì)染色體，你會(huì)得到一條大約兩米長(zhǎng)的DNA 鏈。這種DNA 被壓縮到大約萬分之一米的空間中，使其比最緊湊的折紙作品還要密集。這種壓縮的發(fā)生要?dú)w功于一種稱為組蛋白的蛋白質(zhì)。

表觀基因組

DNA 和導(dǎo)致其折疊的組蛋白可以被化學(xué)標(biāo)記。標(biāo)記不會(huì)改變?cè)蓟?，但可以減弱或增強(qiáng)基因的活性。痕跡的位置和形式與我們的經(jīng)歷和外部環(huán)境有關(guān)，例如我們是否吸煙、是否有壓力等。一些標(biāo)記可能是隨機(jī)的，或者如癌癥一樣，是基因突變的結(jié)果。科學(xué)家稱這個(gè)標(biāo)記為表觀基因組。我們還不知道為什么我們的細(xì)胞有表觀遺傳標(biāo)記，但其中一些可能與衰老有關(guān)。

表觀遺傳時(shí)鐘

加州大學(xué)洛杉磯分校人類遺傳學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授Steve Horvath 創(chuàng)建了一種使用化學(xué)標(biāo)記（甲基化標(biāo)記）的方法，他說這種方法可以超越皺紋、白發(fā)等衰老的外部跡象，從而更準(zhǔn)確地測(cè)量你的生物年齡。這些標(biāo)記物可以從血液、尿液、器官或皮膚組織樣本中獲得。

Horvath 的團(tuán)隊(duì)分析了18 名維爾納綜合征患者的血細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)甲基化標(biāo)記似乎正在快進(jìn)：細(xì)胞的表觀遺傳年齡明顯高于未患有維爾納綜合征的對(duì)照組。

長(zhǎng)島和須賀的遺傳信息記錄在千葉大學(xué)的數(shù)據(jù)庫中。此類登記處還包括日本范圍內(nèi)的維爾納綜合征數(shù)據(jù)庫和華盛頓大學(xué)的國(guó)際登記處。它們使研究人員能夠了解基因如何發(fā)揮作用、它們與表觀基因組的關(guān)系以及它們與衰老過程的關(guān)系。

科學(xué)家現(xiàn)在知道，WRN 編碼的解旋酶是整個(gè)細(xì)胞中所有DNA 正常功能的關(guān)鍵，參與解碼、復(fù)制、展開和修復(fù)過程。因此，WRN 的破壞會(huì)破壞整個(gè)基因組的穩(wěn)定性。 DNA 的完整性受到損害，因此會(huì)產(chǎn)生更多的突變……以及更多的缺失和畸變，整個(gè)細(xì)胞都會(huì)受到影響。喬治·馬丁說，大段DNA 被剪掉并重新排列。這些異常不僅存在于DNA 中，還存在于DNA 周圍的表觀遺傳標(biāo)記中。

一個(gè)有價(jià)值的問題是，這些痕跡是由疾病和衰老引起的，還是導(dǎo)致疾病、衰老和最終死亡的罪魁禍?zhǔn)?？如果是后者，編輯或刪除表觀遺傳標(biāo)記是否可以預(yù)防衰老，治療衰老引起的疾病呢？

在我們回答之前，要知道我們對(duì)添加表觀遺傳標(biāo)記的過程和原因知之甚少。霍瓦斯認(rèn)為，甲基化標(biāo)記就像時(shí)鐘的外殼，并不能決定使其計(jì)時(shí)的內(nèi)部機(jī)制。像WRN 基因這樣的線索可以找到螺栓和螺母，其他研究人員正在更深入地挖掘。

重置基因時(shí)鐘

日本的Shinya Yamanaka 在2006 年和2007 年發(fā)表了兩項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)將四個(gè)基因（現(xiàn)在稱為山中因子）放入任何成體細(xì)胞中可以將其恢復(fù)到早期狀態(tài)。干細(xì)胞狀態(tài)，干細(xì)胞可以分化成任何其他類型的細(xì)胞。上述成果為山中伸彌贏得了諾貝爾獎(jiǎng)，并成為當(dāng)前干細(xì)胞研究的基石。更有趣的是，它消除了表觀遺傳標(biāo)記，將細(xì)胞的表觀遺傳年齡完全倒回到胎兒階段。

研究人員在患有哈欽森-吉爾福德早衰綜合癥的小鼠身上重復(fù)了山中伸彌的實(shí)驗(yàn)。哈欽森-吉爾福德早衰綜合征的癥狀與沃納綜合征相似，但僅影響兒童（沃納綜合征有時(shí)稱為成人早衰癥）。值得注意的是，這些小鼠短暫地恢復(fù)了活力，但幾天之內(nèi)就死亡了。細(xì)胞的完全重編程也會(huì)引發(fā)癌癥，導(dǎo)致細(xì)胞功能喪失。

2016年，加州索爾克研究所的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種方法，使用較低劑量的山中因子在較短的時(shí)間內(nèi)部分逆轉(zhuǎn)小鼠細(xì)胞的過早衰老。小鼠的過早衰老過程被減緩。早衰小鼠不僅比未經(jīng)治療的早衰小鼠顯得更健康、更活潑，而且它們的細(xì)胞中的表觀遺傳標(biāo)記也更少。此外，它們的壽命比未經(jīng)治療的小鼠長(zhǎng)30%。當(dāng)研究人員對(duì)正常衰老的小鼠進(jìn)行相同的治療時(shí)，它們的胰腺和肌肉也恢復(fù)了年輕的外觀。

此外，科學(xué)家們正在小鼠身上使用基因編輯技術(shù)來添加或刪除其他表觀遺傳標(biāo)記，看看會(huì)發(fā)生什么。他們還嘗試修改組蛋白，看看它是否會(huì)影響基因活性。其中一些技術(shù)已顯示出逆轉(zhuǎn)小鼠糖尿病、治療腎病和肌肉萎縮癥的效果。該團(tuán)隊(duì)目前正在嚙齒類動(dòng)物身上進(jìn)行類似的實(shí)驗(yàn)，試圖減輕關(guān)節(jié)炎和帕金森病的癥狀。

但這個(gè)重要的問題仍未得到解決：表觀遺傳標(biāo)記的消失是否與細(xì)胞發(fā)育的逆轉(zhuǎn)（可能還有細(xì)胞衰老）有關(guān)，還是一種不相關(guān)的副作用？科學(xué)家們?nèi)栽谔剿鞅碛^遺傳標(biāo)記。變化與衰老之間的關(guān)系，以及山中因子如何逆轉(zhuǎn)衰老疾病。

Horvath表示，從表觀遺傳學(xué)的角度來看，身體許多器官的衰老具有共同的特征。大腦中的表觀遺傳衰老與肝臟或腎臟中的表觀遺傳衰老相似，都會(huì)產(chǎn)生類似的甲基化標(biāo)記。他說，如果根據(jù)這些標(biāo)記來判斷，衰老很簡(jiǎn)單，因?yàn)樗诓煌钠鞴僦芯哂懈叨鹊目芍貜?fù)性。

霍瓦特表示，重置或重寫表觀遺傳時(shí)鐘的想法引發(fā)了一波研究浪潮。他認(rèn)為它有很大的潛力，但也帶有淘金熱的感覺。每個(gè)人手里都拿著一把鏟子。

歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的分子生物學(xué)家杰米·哈克特說，這種興奮源于你可以影響自己的基因的想法。在此之前似乎存在著某種宿命論。你必須接受你所擁有的一切，并且無法改變。

很痛，但還要繼續(xù)

返回千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病房。長(zhǎng)島脫下了一只帶鞋墊的高幫運(yùn)動(dòng)鞋，以減少走路時(shí)的疼痛。

他給我講了他前女友的事。他們?cè)居?jì)劃結(jié)婚。長(zhǎng)島確診后，這位女士逐漸了解了病情，也做了基因檢測(cè)，以確保這種疾病不會(huì)遺傳給孩子。但她的父母得知情況后強(qiáng)烈反對(duì)，兩人最終分手。

他現(xiàn)在有一個(gè)新女朋友了。長(zhǎng)島告訴我，他希望她能成為他的終身伴侶，但在此之前，他必須鼓起勇氣征得她父母的同意。

長(zhǎng)島脫下一只棕色襪子，腫脹的腳底和腳踝上纏著白色繃帶?？噹旅媸瞧茡p的皮膚，以及疾病造成的紅色瘡口。他說：很痛（痛）。然后他笑了：來吧（Gambatte）。