但為什么？在一項(xiàng)新的研究中，科學(xué)家們調(diào)查了為什么批準(zhǔn)的抗體療法無(wú)法中和最近令人關(guān)注的COVID-19 變體（例如Omicron 及其亞變體）的物理基礎(chǔ)。

這項(xiàng)新研究于2022 年6 月7 日發(fā)表在期刊《生物化學(xué)》 上，首次探討了SARS-CoV-2 變異體進(jìn)化過(guò)程中多種突變的影響。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助科學(xué)家更好地了解當(dāng)前和新變體的特性。研究結(jié)果還可用于更好地指導(dǎo)疫苗和治療方法的開(kāi)發(fā)，以應(yīng)對(duì)變種造成的威脅。

“早期的研究，包括我們的研究，重點(diǎn)是解釋單一變異的影響，”通訊作者、科羅拉多大學(xué)安舒茨分校斯卡格斯藥學(xué)院制藥科學(xué)系教授Krishna Mallela 博士說(shuō)。醫(yī)學(xué)校區(qū)。而不是突變共同進(jìn)化的機(jī)制。”

他補(bǔ)充道：“我們的研究通過(guò)平衡正向和負(fù)向選擇壓力，有助于解釋趨同進(jìn)化的概念?！?

這篇新論文由Malera 實(shí)驗(yàn)室的Vaibhav Upadhyay、Casey Patrick 和Alexandra Lucas 共同撰寫(xiě)，并出現(xiàn)在該雜志的封面上。本文為已批準(zhǔn)的抗體療法在中和最近關(guān)注的變體（例如Omicron 及其亞變體）方面無(wú)效提供了物理基礎(chǔ)。

Mallela 說(shuō)：“了解抗體逃逸機(jī)制以及刺突蛋白中發(fā)生突變的位置，將有助于開(kāi)發(fā)新的抗體療法，通過(guò)靶向突變最小的表位或開(kāi)發(fā)針對(duì)多個(gè)表位的廣泛中和抗體來(lái)對(duì)抗新型冠狀病毒?！弊凅w?！?

研究發(fā)現(xiàn)，某些突變?cè)谛鲁霈F(xiàn)的變體中重復(fù)出現(xiàn)，表現(xiàn)出趨同進(jìn)化。其中一種進(jìn)化發(fā)生在刺突蛋白受體結(jié)合域(RBD) 的三個(gè)氨基酸位置K417、E484 和N501。 GISAID 數(shù)據(jù)庫(kù)中包含這三種突變的430 萬(wàn)個(gè)變異序列中，近一半是同時(shí)發(fā)生的。盡管單個(gè)突變同時(shí)具有有益和有害/不利影響，但當(dāng)它們一起發(fā)生時(shí)，有害/不利影響會(huì)被抵消，從而改善突變的共同選擇。

研究人員通過(guò)描述這三種突變對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 受體結(jié)合、中和抗體的免疫逃避、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和表達(dá)的個(gè)體和集體影響，研究了這三種突變趨同進(jìn)化的物理機(jī)制。

他們發(fā)現(xiàn)，三種RBD 突變發(fā)揮著非常不同的特定作用，有助于提高病毒的生存能力并為它們的正選擇提供信息，盡管個(gè)別突變具有有害影響，使它們?nèi)菀资艿截?fù)選擇的影響。 K417T 逃避1 類抗體，與野生型相比，穩(wěn)定性和表達(dá)量有所提高；然而，它減少了與ACE2 受體的結(jié)合。 E484K 逃避2 類抗體；然而，其受體結(jié)合、穩(wěn)定性和表達(dá)都會(huì)降低。 N501Y 增加受體結(jié)合；然而，其穩(wěn)定性和表達(dá)量降低。當(dāng)這些突變同時(shí)發(fā)生時(shí)，有害影響會(huì)因補(bǔ)償效應(yīng)而減輕。三重突變體K417T/E484K/N501Y 增加了ACE2 受體結(jié)合，逃避1 類和2 類抗體，并且具有與野生型相似的穩(wěn)定性和表達(dá)。

作者得出的結(jié)論是，這些突變的集體效應(yīng)比單個(gè)突變對(duì)病毒的適應(yīng)能力更有利，并且多個(gè)突變的存在改善了單個(gè)突變的選擇。

Mallela 總結(jié)道：“隨著SARS-CoV-2 從Alpha 進(jìn)化到Omicron，越來(lái)越多的突變正在積累。我們希望通過(guò)提供了解這些突變作用的研究，我們可以幫助進(jìn)一步推進(jìn)研究和新療法的開(kāi)發(fā)。 ”開(kāi)發(fā)是為了更好地對(duì)抗新變種?！?