今年諾貝爾獎獲得者的突破性發(fā)現(xiàn)解釋了生命最重要的氧適應(yīng)過程之一的機制。它們?yōu)槲覀兝斫庋跛饺绾斡绊懠毎x和生理功能奠定了基礎(chǔ)。他們的發(fā)現(xiàn)也為對抗貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

氧氣的化學(xué)式為O2，約占地球大氣的五分之一。氧氣對動物生命至關(guān)重要，幾乎所有動物細胞中的線粒體都利用氧氣將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。

1931 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者奧托·瓦爾堡(Otto Warburg) 揭示了這種轉(zhuǎn)化是一個酶促過程。

在進化過程中，生物體已經(jīng)發(fā)展出確保組織和細胞充足氧氣供應(yīng)的機制。頸動脈是大血管，含有特殊的細胞，可以感知血液中的氧氣量。 1938年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎發(fā)現(xiàn)頸動脈體通過直接與大腦溝通來感知血氧并控制呼吸頻率。

發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）

除了頸動脈體控制對低氧水平（缺氧）的快速適應(yīng)外，還有其他基本的生理適應(yīng)。對缺氧的關(guān)鍵生理反應(yīng)是促紅細胞生成素(EPO) 水平增加，從而導(dǎo)致紅細胞生成（紅細胞生成）增加。自20 世紀(jì)初以來，人們就知道激素在控制紅細胞生成方面的重要性，但氧氣本身如何控制這一過程仍然是個謎。

Greg L. Semenza 研究EPO 基因以及如何通過改變氧氣水平來調(diào)節(jié)它。通過使用轉(zhuǎn)基因小鼠，研究表明位于EPO 基因旁邊的特定DNA 片段可以介導(dǎo)對缺氧的反應(yīng)。

格雷格·塞門扎

Peter Ratcliffe 爵士還研究了EPO 基因的氧依賴性調(diào)節(jié)，兩個研究小組都發(fā)現(xiàn)氧感應(yīng)機制存在于幾乎所有組織中，而不僅僅是通常產(chǎn)生EPO 的腎細胞中。這些重要的發(fā)現(xiàn)表明，這種機制在許多不同的細胞類型中是普遍存在的。

彼得·拉特克利夫爵士

塞門扎希望找出介導(dǎo)這種反應(yīng)的細胞成分。在培養(yǎng)的肝細胞中，他發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，該復(fù)合物以氧濃度依賴性方式與DNA 片段結(jié)合。他將這種復(fù)雜的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）稱為。 Semenza 致力于純化這種誘導(dǎo)劑，并取得了重要發(fā)現(xiàn)，包括鑒定了編碼HIF 的基因。

1995年，他發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子由兩種不同的DNA結(jié)合蛋白組成，分別命名為HIF-1a和ARNT。由此，研究人員可以開始探索整個氧傳導(dǎo)機制的參與部分及其工作機制。

林道病(VHL) 成為合作伙伴

當(dāng)氧氣水平較高時，細胞幾乎不含HIF-1。然而，當(dāng)氧氣水平較低時，HIF-1 的量會增加，因此它可以結(jié)合并調(diào)節(jié)EPO 基因以及具有HIF 結(jié)合DNA 片段的其他基因。

幾個研究小組表明，通常情況下會快速降解的HIF-1 在缺氧條件下會減慢。然而，在正常的氧氣水平下，一種稱為蛋白酶體的細胞機器也會降解HIF-1。在這種情況下，HIF-1蛋白中添加了一個小肽，即泛素，泛素的主要功能是標(biāo)記蛋白質(zhì)的分解。但泛素如何以氧依賴性方式結(jié)合HIF-1 仍然是一個核心問題。

答案來自一個意想不到的方向。

在Semenza 和Ratcliffe 探索EPO 基因調(diào)控的同時，癌癥研究人員William Kaelin Jr. 正在研究一種遺傳綜合征，von Hippel-Lindau ?。╒HL ?。?。這種遺傳性疾病導(dǎo)致具有遺傳性VHL 突變的家庭患某些癌癥的風(fēng)險急劇增加。

小威廉·凱林向諾貝爾獎官員發(fā)送了一張自拍照

Kaelin 的研究表明，VHL 基因編碼的蛋白質(zhì)可以預(yù)防癌癥的發(fā)生。缺乏功能性VHL基因的癌細胞會異常高水平地表達缺氧調(diào)節(jié)基因，但當(dāng)VHL基因被重新引入癌細胞時，表達就會恢復(fù)。達到正常水平。

這是VHL 在某種程度上參與控制缺氧反應(yīng)的重要線索。 Ratcliffe 和他的團隊隨后做出了另一個重要發(fā)現(xiàn)：證明VHL 可以與HIF-1 發(fā)生物理相互作用，并且是在正常氧氣水平下降解所必需的。這個結(jié)果最終直接將VHL和HIF-1聯(lián)系起來。

氧傳感機制之謎終于解開

然而，科學(xué)家們?nèi)匀粚ρ鹾咳绾握{(diào)節(jié)VHL 和HIF-1 之間的相互作用缺乏了解。

尋找答案的重點是HIF-1 蛋白的一個特定部分，該部分已知對VHL 依賴性降解很重要，Kaelin 和Ratcliffe 都懷疑氧傳感機制的關(guān)鍵在于該蛋白。域中的某處。

2001年，他們在兩篇同時發(fā)表的論文中表明，在正常的氧氣水平下，羥基會在HIF-1的兩個特定位點上添加。

這種蛋白質(zhì)修飾稱為脯氨酰羥基化，使VHL 能夠識別并結(jié)合HIF-1。由于參與這種修飾的脯氨酰羥化酶對氧敏感，這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么VHL 在含氧量正常的水平下控制HIF-1 的降解過程。

拉特克利夫等人的進一步研究。確定了負責(zé)這一關(guān)鍵機制的脯氨酰羥化酶。他們的研究還表明，HIF-1 的基因激活功能受到氧依賴性羥基化的調(diào)節(jié)。

到目前為止，今年的諾貝爾獎獲得者已經(jīng)闡明了氧傳感機制并演示了其工作原理。

氧調(diào)節(jié)機制直接影響生理和病理

感謝這些諾貝爾獎獲得者的開創(chuàng)性工作，我們對不同的氧氣水平如何調(diào)節(jié)基本的生理過程有了更多的了解。

氧傳感機制使細胞能夠適應(yīng)低氧水平的新陳代謝。劇烈運動期間的肌肉細胞就是一個例子。氧傳感控制的適應(yīng)性例子還包括新血管的生成和紅細胞的產(chǎn)生；我們的免疫系統(tǒng)和許多其他生理功能也可以通過氧傳感機制進行微調(diào)；即使在胎兒發(fā)育期間，對于正常血管的控制，氧傳感也被證明對于胎盤的形成和發(fā)育至關(guān)重要。

氧傳感是許多疾病的核心。

例如，患有慢性腎功能衰竭的患者常常因EPO表達減少而患有嚴(yán)重貧血。這項研究表明，EPO 由腎臟細胞產(chǎn)生，對于控制紅細胞的形成至關(guān)重要。

此外，氧調(diào)節(jié)機制在癌癥中也發(fā)揮著重要作用。在腫瘤中，利用氧調(diào)節(jié)機制來刺激血管形成并重塑新陳代謝，從而使癌細胞能夠有效增殖。

在學(xué)術(shù)實驗室和制藥公司，科學(xué)家們正在努力開發(fā)可以通過激活或阻斷氧傳感機制來干擾不同疾病狀態(tài)的藥物。