今日，最新一批論文《自然》如期上線。其中，我們看到了三篇涉及同一主題的論文，介紹了RNA剪接與癌癥之間的關(guān)系。在今天的文章中，藥明康德的內(nèi)容團隊也將與讀者分享其內(nèi)容。

意外的非編碼DNA

我們先來談?wù)凴NA剪接。在分子生物學(xué)中，這是指基因轉(zhuǎn)錄成RNA后，切除內(nèi)含子并將剩余外顯子拼接在一起的過程。只有通過正確的RNA剪接才能形成正確的mRNA。此前，一種名為SF3B1 的蛋白質(zhì)被鑒定出來，并發(fā)現(xiàn)它是癌癥中最可變的RNA 剪接因子。在第一項研究中，由紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心和弗雷德哈欽森癌癥研究中心領(lǐng)導(dǎo)的團隊探索了SF3B1 如何導(dǎo)致疾病。機制。

由于SF3B1 在產(chǎn)生正常RNA 方面的重要性，科學(xué)家們招募了數(shù)百名患有不同癌癥的患者，并尋找他們體內(nèi)的RNA 變異。經(jīng)過分析，他們發(fā)現(xiàn)在SF3B1突變的患者中，轉(zhuǎn)錄成BRD9基因的RNA出現(xiàn)了——的異常，在其序列中，出現(xiàn)了一段來自非編碼DNA的序列。

多了一個序列，BRD9編碼的蛋白產(chǎn)物自然就無法正常發(fā)揮作用。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)BRD9是一種重要的抑癌蛋白。一旦失去功能，可導(dǎo)致葡萄膜黑色素瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、胰腺癌等疾病。

找到原因后，研究人員利用CRISPR技術(shù)對BRD9基因進(jìn)行編輯，防止其在RNA剪接過程中出錯；此外，他們還使用反義核苷酸來阻斷非編碼DNA序列的進(jìn)入。 mRNA。兩種方法都取得了良好的效果，抑制了突變細(xì)胞的增殖，縮小了小鼠腫瘤的大小。盡管這仍處于發(fā)展的早期階段，但它指出了一種潛在的治療選擇。

利用CRISPR技術(shù)糾正不正確的RNA剪接可以縮小小鼠腫瘤（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

我們知道許多基因突變會導(dǎo)致癌癥。 SF3B1 突變也與許多癌癥類型密切相關(guān)。但過去，我們不知道為什么SF3B1突變?nèi)绱祟l繁，也不知道如何找到治療方法。這項研究的通訊作者之一羅伯特·布拉德利教授表示：“得益于測序技術(shù)、計算能力和CRISPR 基因組工程的突破，我們發(fā)現(xiàn)了癌癥的起因SF3B1，也找到了潛在抑制腫瘤進(jìn)展的方法。

暗物質(zhì)中的致癌突變

在另外兩項研究中，科學(xué)家們在人類基因組的暗物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了致癌突變。這里的暗物質(zhì)也指DNA的非編碼區(qū)。

非編碼DNA 占我們基因組的98%。它不編碼蛋白質(zhì)，因此很難研究并且經(jīng)常被忽視。其中一項研究的帶頭人林肯·斯坦教授表示：通過仔細(xì)分析這些區(qū)域，我們發(fā)現(xiàn)一個DNA字母的變化可以驅(qū)動許多不同種類的基因。癌癥。

具體來說，兩個研究小組發(fā)現(xiàn)的突變出現(xiàn)在一種名為U1-snRNA 的小核RNA 中。正常情況下，U1-snRNA的功能是通過堿基配對來識別5’剪接位點。發(fā)生突變后，原來的A-U配對會錯誤地變成C-G配對，形成新的剪接產(chǎn)物。更糟糕的是，由于U1-snRNA參與了許多RNA的剪接，大量基因會受到影響。它不僅可以滅活抑癌基因，還可以激活一些癌基因！臨床上，U1-snRNA突變也與肝癌和慢性淋巴細(xì)胞白血病密切相關(guān)。

U1-snRNA的二級結(jié)構(gòu)，紅點為頻繁突變位點（圖片來源：參考文獻(xiàn)[3]）

這些意想不到的發(fā)現(xiàn)揭示了針對這些癌癥的新方法。要知道，這些癌癥治療起來非常困難，死亡率也很高。另一項研究的領(lǐng)導(dǎo)者邁克爾·泰勒教授補充道。

總結(jié)

這三項研究從兩個不同的角度說明了RNA剪接在癌癥發(fā)病機制中的重要作用。如果RNA剪接機制出現(xiàn)問題，可能受影響的下游基因數(shù)量可能會很大。同樣，如果RNA剪接問題能夠從源頭得到糾正，可能會帶來新的癌癥治療選擇。

這些研究告訴我們，在研究癌癥時，僅僅關(guān)注編碼區(qū)域是不夠的。除了這2%的編碼DNA序列之外，還有98%的廣闊世界等待我們?nèi)ヌ剿鳌?