阿卡波糖是一種常用的抗糖尿病藥物，通過(guò)抑制體內(nèi)分解復(fù)雜碳水化合物的酶來(lái)幫助控制血糖水平。現(xiàn)在，普林斯頓大學(xué)研究員穆罕默德·多尼亞實(shí)驗(yàn)室的新研究表明，口腔和腸道中的一些細(xì)菌可以使阿卡波糖失活，并可能影響該藥物的臨床表現(xiàn)及其對(duì)人類微生物組細(xì)菌成員的影響。影響。該論文在線發(fā)表于2021年12月2日期刊《自然》。
“許多研究清楚地表明，人類微生物組，即生活在人體內(nèi)部和人體表面的微生物的集合，可以影響我們的健康、疾病以及對(duì)各種治療干預(yù)措施的反應(yīng)能力?！逼樟炙诡D大學(xué)分子生物學(xué)系副教授穆罕默德·多尼亞(Mohamed Donia) 表示：“然而，在分子和機(jī)制水平上定義這種效應(yīng)的案例仍然相對(duì)較少，—— 這正是我們?cè)谶@項(xiàng)研究中要做的。” ”
阿卡波糖最初是從土壤中的細(xì)菌中分離出來(lái)的。這些細(xì)菌分泌阿卡波糖來(lái)阻礙環(huán)境中其他類型細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而給自己帶來(lái)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。天然細(xì)菌版本和藥物阿卡波糖都會(huì)抑制-葡萄糖苷酶，這是一種由人類和細(xì)菌表達(dá)的酶，可將復(fù)雜的糖分解成可以代謝為能量的形式。
然而，產(chǎn)生阿卡波糖的細(xì)菌也表達(dá)一種解毒劑，一種稱為阿卡波糖酶的酶，它可以修飾阿卡波糖，使其失去活性。由研究生Jared Balaich（博士2021）領(lǐng)導(dǎo)的Donia 和同事假設(shè)，阿卡波糖的滅活能力不僅可能被土壤細(xì)菌利用，還可能被人類微生物組中的細(xì)菌利用。
在與Donia 合作的軟件工程師Abhishek Biswas 的幫助下，該團(tuán)隊(duì)在人類微生物組中搜尋DNA 序列，以確定他們預(yù)測(cè)會(huì)使阿卡波糖失活的酶。 “我們的研究確定了70 個(gè)潛在相關(guān)基因，”Balaich 說(shuō)。
為了探索這些新發(fā)現(xiàn)基因的作用，研究人員合成了選定基因子集的DNA 序列，并純化了九種所得酶。進(jìn)一步的研究表明，在試管中，除一種酶外，所有酶的功能都與阿卡波糖激酶相似，并阻斷阿卡波糖的活性。
當(dāng)將這些新發(fā)現(xiàn)的酶中最常見(jiàn)的酶的基因添加到通常缺乏阿卡波糖失活酶的口腔細(xì)菌中時(shí)，細(xì)菌對(duì)阿卡波糖的作用產(chǎn)生了抵抗力。
最后，研究人員與普林斯頓大學(xué)合作，利用X射線晶體學(xué)對(duì)這種新發(fā)現(xiàn)的酶與阿卡波糖進(jìn)行了探索，結(jié)果表明它在結(jié)構(gòu)上與土壤細(xì)菌阿卡波糖激酶相似。
研究人員將新發(fā)現(xiàn)和表征的人類微生物組蛋白家族稱為“微生物組衍生的阿卡波糖激酶”，簡(jiǎn)稱Maks。
表達(dá)Maks 的細(xì)菌可能對(duì)阿卡波糖具有抗藥性。研究人員發(fā)現(xiàn)，人類消化道細(xì)菌含有大量的Maks Acid :它們主要存在于世界各地人類常見(jiàn)的口腔和腸道細(xì)菌的三大類或門(mén)中。這表明許多人可能攜帶能夠中和一種重要的抗糖尿病藥物的細(xì)菌。
“我們無(wú)法理解為什么健康人體內(nèi)的細(xì)菌會(huì)對(duì)阿卡波糖產(chǎn)生非常特異性的耐藥機(jī)制，因?yàn)檫@些人中的絕大多數(shù)從未接觸過(guò)這種藥物?！倍嗄輯I說(shuō)。
為了探索Maks 是否會(huì)影響阿卡波糖治療糖尿病的有效性，Donia 尋求了羅格斯大學(xué)應(yīng)用微生物學(xué)教授趙立平的幫助。趙麗萍最近完成了一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，探索飲食、腸道微生物群和2 型糖尿病之間的相互作用。幸運(yùn)的是，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，一小部分患者在沒(méi)有任何額外干預(yù)的情況下接受了阿卡波糖治療。這是探索MAK 對(duì)阿卡波糖治療潛在影響的理想數(shù)據(jù)集。
普林斯頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，生活在人體消化道中的微生物可以使抗糖尿病藥物阿卡波糖失活，這可能會(huì)影響該藥物對(duì)患者的有效性及其對(duì)微生物組的影響。通過(guò)追蹤這一機(jī)制，研究小組發(fā)現(xiàn)了一種名為Mak1 的新型微生物編碼酶，它可以修飾阿卡波糖，使其失去活性。該圖像描繪了與藥物阿卡波糖結(jié)合的Mak1 的晶體結(jié)構(gòu)（黑色、紅色和藍(lán)色棒）。 （凱特琳·塞德威克飾演）
