今日，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》以加速預(yù)覽的形式發(fā)表了抗新冠藥物的最新論文。研究人員篩選了約18,000 種不同的藥物，發(fā)現(xiàn)了一些具有抗病毒活性的潛在療法，其中一些已獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療COVID-19，證明了他們篩選方法的可靠性。該研究還發(fā)現(xiàn)了一種新型療法，當(dāng)與現(xiàn)有抗病毒藥物聯(lián)合使用時(shí)，有望產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，更好地治療COVID-19。這也給未來的臨床發(fā)展帶來啟發(fā)。

論文中，科學(xué)家指出，新型冠狀病毒等RNA病毒使用一種依賴于RNA的RNA聚合酶（RdRp）來復(fù)制RNA，而一類名為核苷類似物的藥物可以干擾這一步驟，導(dǎo)致病毒傳播的過程RNA復(fù)制終止或發(fā)生突變，最終抑制病毒復(fù)制。在其他疾病領(lǐng)域，許多核苷類似物已獲得批準(zhǔn)?？紤]到RdRp的結(jié)構(gòu)在不同病毒中相對(duì)保守，現(xiàn)有的一些核苷類似物也可能對(duì)新冠病毒有抑制作用。

為了快速找到這些潛在的藥物，科學(xué)家們利用人類呼吸道細(xì)胞來篩選小分子化合物庫。這些化合物庫包括已批準(zhǔn)的藥物、臨床開發(fā)的藥物或已知具有抗病毒活性的藥物，總計(jì)約18,000種。研究人員首先使用這些藥物治療人類呼吸道細(xì)胞，然后用新型冠狀病毒感染它們。 48小時(shí)后，他們定量評(píng)估了感染的嚴(yán)重程度。

在綜合評(píng)估抑制新冠病毒的能力及其毒性后，研究人員發(fā)現(xiàn)了122種不同的化合物分子。它們屬于不同的類型，其中約13%是核苷類似物。由此，研究人員發(fā)現(xiàn)了瑞德西韋和莫努匹拉韋這兩種已獲得全球多個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的抗COVID-19療法，也驗(yàn)證了其篩查系統(tǒng)的可靠性。

值得一提的是，核苷類似物不僅可以通過模擬核苷來影響DNA或RNA的復(fù)制，還可以影響抑制核苷合成所需的酶，從而抑制核苷合成。在這次大規(guī)模篩選發(fā)現(xiàn)的核苷類似物中，有一些具有抑制核苷合成的功能。這些分子在發(fā)揮抗病毒功效的濃度下對(duì)細(xì)胞沒有毒性。此外，不同的分子也具有細(xì)胞特異性。例如，一種名為結(jié)核菌素的分子在Calu-3（本研究中使用的細(xì)胞系）、Caco-2 和Huh7.5 細(xì)胞系中具有抗病毒活性，而一種名為硫鳥嘌呤和6-巰基嘌呤的分子在Calu-3 細(xì)胞系中具有抗病毒活性。 -3和A549-Ace2細(xì)胞系。

這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義，因?yàn)橄嗤暮塑疹愃莆锶绻饔糜诓煌耐緩?，可能?huì)發(fā)揮“一加一大于二”的協(xié)同效應(yīng)。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們還通過篩選發(fā)現(xiàn)了三種分子：DHODH抑制劑BAY-2402234和Brequinar，以及UMPS抑制劑吡唑呋林。它們都能夠抑制嘧啶生物合成并且在所使用的細(xì)胞系中具有低毒性。此外，他們還證實(shí)，這三個(gè)分子的功能只是抑制嘧啶合成，因?yàn)槿绻峁╊~外的胞嘧啶和/或尿嘧啶，這些分子就失去了抑制新冠病毒的能力。

隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)兩種DHODH抑制劑與瑞德西韋或莫努匹拉韋聯(lián)合使用時(shí)可以發(fā)揮“驚人”的協(xié)同作用。同樣，吡唑呋林與瑞德西韋或莫努匹拉韋聯(lián)合使用時(shí)也會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。相反，如果單純將瑞德西韋與莫努匹拉韋聯(lián)合使用，效果只是相加，但達(dá)不到“一加一大于二”。

對(duì)于不同的新冠病毒變種（、、、），研究人員已經(jīng)證實(shí)這些抗病毒療法可以有效。盡管其背后的機(jī)制尚不清楚，但研究人員指出，如果抑制嘧啶合成，就可以更有效地抑制新冠病毒。這也可能會(huì)激發(fā)未來新的藥物開發(fā)思路，有望為臨床實(shí)踐帶來新的治療方法。